曾任98世界中学生运动会开幕式的中方主持人、静安区1999年“迎澳门回归文艺晚会”主持；同期还担任上海教育台《电脑与通信》栏目主持人等。
　　于毅是一名实力派的性格演员。2003年因出演《男才女貌》中的绝世好男人赵磊一角开始被观众熟知和喜爱，此后，他的工作重心一直都放在自己热爱的话剧和音乐剧表演上，并曾获得佐临奖最佳男配角称号，更因与张学友合作《雪狼湖》而使他的事业更上层楼。
　　近年来，于毅开始回归电视荧屏，他热衷于挑战诠释各类不同性格的角色，并通过自己的创作而使角色更加丰满立体。
　　2011年，是于毅的创作高峰，他先后出演了《开天辟地》中风流倜傥的汪精卫，《王的女人》中悲哀而无奈的秦二世胡亥，《生死钟声》中阴险狡诈的军统特务头子瞿言白，《心术》中满腹才华却被现实挫折的谷超华，《笑红颜》中的混世魔王大少爷苏明利。
　　2012年，于毅再次登上话剧舞台，领衔主演《混蛋攻略》，使一直钟爱他的观众再度领略了他在舞台上的风采。